Diagnostische Module

From Semantic Wikibase demo wiki
Jump to navigation Jump to search


Diagnostische Module Proces


Diagnostische Module Componenten

Laboratoriumonderzoek bij CVRM


Uitgangsvraag: Risico-inschatting

“Welke laboratorium parameter kan het beste risico op hart- en vaatziekten inschatten”


Uitgangsvraag: Vervolgdiagnostiek voor follow-up/monitoring

“Welke parameter is het beste voor vervolgen van (rest)risico op HVZ?”

Aanbeveling laboratoriumdiagnostiek voor risico-inschatting

Vraag de volgende laboratorium diagnostiek aan

  • TC, HDL-C, TC/HDL-ratio;
  • nuchter glucosegehalte;
  • serumcreatininegehalte met (via de CKD-EPI-formule) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en albumine/creatine ratio in de urine.


TC/HDL-chol ratio is de beste voorspeller i.c.m. bloeddruk, geslacht, roken ja/nee op het krijgen van HVZ. Daarbij ook nuchter glucose > ...(diagnose DM) en eGFR <....+/- ACR >......

Aanbeveling vervolgdiagnostiek voor follow-up/monitoring

Streef naar een LDL-Cholesterol <1,8 mmol/l bij patiënten met hart- en vaatziekten ≤70 jaar*.
Streef naar een LDL-Cholesterol <2,6 mmol/l bij een van de (of combinatie van de) volgende situaties:

Non-HDL in opnemen

  • De genoemde leeftijdsgrens is geen absolute grens. Kwetsbaarheid is niet altijd gebonden aan de leeftijd van de patiënt.

** Op basis van een risicoscoretabel (zoals SCORE)

Overweging laboratorium diagnostiek voor risico-inschatting
TC, HDL-C en TC/HDL-ratio
Overwegingen follow-up CVRM (per uitgangsvraag behandelen of beide uitgangsvragen hierin verwerken?)
LDL-C-streefwaarde en non-HDL streefwaarde

Hoewel strikt wetenschappelijk bewijs ontbreekt voor het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten bij het streven naar een bepaald maximaal LDL-C-concentratie (2,6 mmol/l of 1,8 mmol/l) is in deze richtlijn toch gekozen voor drempel- en streefwaarden van LDL-C.

De reden hiervoor is dat gebruik van streefwaarden in de ee praktijk hanteerbaar is en een eenduidig doel vormen voor behandelaren in 1 en 2 lijn en voor de patiënt, en een manier kan zijn om therapietrouw te bevorderen.

Voor patiënten ≤70 jaar met hart- en vaatziekten bestaat bewijs dat intensieve lipidenverlaging gepaard gaat met een lager risico op hart- en vaatziekten, waarbij een LDL-C-streefwaarde <1,8 mmol/l een redelijk doel is, gezien de trials waarin intensieve lipidenverlaging met minder intensieve lipidenverlaging. Er moet worden gerealiseerd dat het behalen van een dergelijk behandeldoel aanzienlijke inspanning vergt van patiënt en behandelaar.Hoewel het niet onaannemelijk is, bestaat voor overige patiënten geen bewijs dat intensieve lipidenverlaging tot een lager risico leidt in vergelijking met gemiddelde lipidenverlaging. Een LDL-C-streefwaarde <2,6 mmol/l is bij deze patiënten daarom een redelijk doel.


Uiteraard is het belangrijk om de patiënt te betrekken bij de afweging en beslissing om te starten met lipidenverlagende therapie en gezamenlijk het therapie doel vast te stellen. Mocht een patiënt door de lipidenverlagende medicatie aanzienlijk lagere LDL-C-waarden bereiken dan de streefwaarde, maar de behandeling wel goed verdragen, dan kan dat worden geaccepteerd. Er bestaan namelijk aanwijzingen dat het bereiken van een LDL-C (veel) lager dan de streefwaarde veilig is en mogelijk zelfs gepaard gaat met een (nog) lager risico op hart- en vaatziekten. Bij mensen die niet tot een risicocategorie behoren op basis van een eerdere hart- en vaatziekte, diabetes, nierfunctiestoornissen of een ernstig verhoogde totaalcholesterol of bloeddrukwaarde en ook geen verhoogd risico hebben door een combinatie van risicofactoren (10-jaars hart- en vaatziekten sterfterisico <5% op basis van een risicoscoretabel (zoals SCORE)) lijkt het redelijk om te streven naar een LDL-C <3,0 mmol/l (non-HDL-C <3,8 mmol/l) middels leefstijlmaatregelen (vetbeperkt dieet, lichamelijke activiteit, gezond gewicht).


Voor patiënten boven de 70 jaar zijn de aanbevelingen omtrent lipidenverlagende behandeling anders. Dit is uitvoerig gemotiveerd en beschreven in de module Dyslipidemie bij ouderen bij CVRM. In essentie komen de aanbevelingen neer op een restrictiever beleid ten aanzien van het starten van lipidenverlagende therapie, waarbij aanwezigheid van ernstige risicofactoren en/of een hoog geschat hart- en vaatziekten risico (zoals een eerder doorgemaakt hartinfarct of TIA/herseninfarct), maar ook kwetsbaarheid en resterende levensverwachting moeten worden gewogen. (Inter)Nationaal is er discussie over de LDL-streefwaarden bij ouderen met een doorgemaakte hart- en vaatziekte, waarbij sommige (inter)nationale richtlijnen adviseren om ook voor ouderen >70 jaar met een hart- of vaatziekte een streefwaarde van 1,8 of lager aan te houden. De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs is om bij ouderen met hart- en vaatziekte deze lagere LDL-streefwaarde generiek aan te bevelen, maar bij goed verdragen van de medicatie kan een lagere streefwaarde dan 2,6 mmol/l wel overwogen worden. Ook hangt de intensiviteit van behandeling af van de motivatie van de patiënt en of de patiënt de therapie goed verdraagt.

HDL-C

Laag HDL-C is onafhankelijk geassocieerd met een hoger risico op hart- en vaatziekten (Chapman, 2011). Laag HDL-C is mogelijk even ernstig als hypercholesterolemie (door hoge concentraties LDL-C) als een risicofactor voor ischemische hartziekten (Fruchart, 2008).

De combinatie van matig verhoogde triglyceriden en lage concentraties HDL-C komt veel voor bij patiënten met type 2 diabetes mellitus, abdominale obesitas en insulineresistentie en bij personen die fysiek weinig actief zijn. Dit lipidenpatroon wordt ook gekenmerkt door de aanwezigheid van kleine, relatief zware, atherogene LDL-deeltjes.

Een HDL-C-spiegel <1,0 mmol/l bij mannen en <1,2 mmol/l bij vrouwen kan worden gezien als een marker voor verhoogd risico. Recente Mendeliaanse randomisatieonderzoeken hebben echter vraagtekens gezet bij de causale rol van HDL-C bij hart- en vaatziekten (Voight, 2012).

Specifieke farmacologische interventies om HDL-C te verhogen leidden bij grote gerandomiseerde onderzoeken niet tot verlaging van het risico op hart- en vaatziekten.

Lichaamsbeweging en andere leefstijlfactoren blijven belangrijk als methoden om de HDL-C-spiegels te laten stijgen.

Zeer lage HDL-C-plasmaspiegels (<0,60 mmol/l) kunnen, wanneer er geen zeer hoge TG-spiegel is, worden veroorzaakt door een onderliggende stoornis

in de metabolisme van HDL-C, zoals mutaties in de apoA-, LCAT- of ABCA1-genen en rechtvaardigt verder onderzoek in gespecialiseerde klinieken. Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.

Triglyceriden

Hypertriglyceridemie is een significante onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten, maar de associatie is veel minder sterk dan bij hypercholesterolemie (Sarwar, 2007). Het risico is sterker geassocieerd met gematigde dan met zeer ernstige hypertriglyceridemie (>10 mmol/l), die als risicofactor voor pancreatitis geldt. Er zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken geweest die voldoende bewijs bieden om doelwaarden te kunnen vaststellen voor triglyceriden. Meta-analyses wijzen erop dat een gerichte aanpak van triglyceriden harten vaatziekten kan verlagen bij patiënten met diabetes mellitus met hoge triglyceriden en lage HDL-C. Op het moment worden nuchtere triglyceriden >1,7 mmol/l gezien als een marker voor verhoogd risico op hart- en vaatziekten, maar er is onvoldoende bewijs voor specifieke triglyceriden-verlagende behandeling om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen. Zeer hoge plasmatriglyceridewaarden (>10 mmol/l) waar geen duidelijke onderliggende oorzaak voor kan worden aangewezen (bijvoorbeeld alcohol of slechte glycemische controle bij diabetes mellitus) vereisen nadere diagnostische analyse, in gespecialiseerde klinieken, naar specifieke oorzaken waaronder genetische mutaties (zoals familiaire dysbètalipoproteïnemie, LPL-deficiëntie). Voor meer informatie wordt verwezen naar de richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de 2 en 3 lijn.


Apolipoproteïnen

Apolipoproteïnen zijn structuureiwitten op lipoproteïnen. ApoB zit op VLDL- en LDL-partikels en apoA zit op HDL-partikels. Het routinematig meten van apolipoproteïnen (zoals apoA of apoB) wordt niet aanbevolen. In bijzondere situaties kan de hoogte van het apoB in samenhang met plasma lipiden gebruikt worden om een specifieke lipidendiagnose te stellen. Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.

Uitsluiting van secundaire oorzaken van dyslipidemie

De aanwezigheid van dyslipidemieën die secundair zijn aan andere aandoeningen moet worden uitgesloten voor begin van de behandeling, want behandeling van de onderliggende aandoeningen leidt tot verbetering van hyperlipidemie zonder dat er lipidenverlagende medicatie nodig is. Dit geldt vooral voor hypothyroïdie en nefrotisch syndroom. Secundaire dyslipidemieën kunnen ook worden veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik, diabetes mellitus, syndroom van Cushing, leveraandoeningen en geneesmiddelen (bijvoorbeeld corticosteroïden). Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.



Onderbouwing streefwaarde en referentiewaarden LDL-cholesterol bij CVRM
Achtergrond
Cholesterol is een van de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Verlaging van cholesterol vermindert de kans op hart- en vaatziekten. De streefwaarden voor LDL-C kunnen voor verschillende groepen patiënten verschillen en is mede afhankelijk van de hoogte van het baseline vasculaire risico. Lipiden, zoals cholesterol en triglyceride, circuleren in het bloedplasma als lipoproteïnen, waarbij de lipiden zijn verbonden aan eiwitten (met name apolipoproteïnen). De belangrijkste drager van cholesterol in plasma (LDL-C) is atherogeen. De rol van triglyceriderijke lipoproteïnen wordt momenteel actief onderzocht: chylomicronen en grote very-low-density lipoproteïnen (VLDL's) lijken niet atherogeen, maar zeer hoge concentraties van deze triglyceriderijke lipoproteïnen kunnen pancreatitis veroorzaken. Restanten van lipoproteïnen (totaalcholesterol − (LDL-C + HDL-C)) zijn in Mendeliaanse randomisatie-onderzoeken onlangs geïdentificeerd als pro-atherogene lipoproteïnen.


Totaal en low-density lipoproteïne cholesterol
De meeste cholesterol wordt normaal gesproken vervoerd in LDL-C. Binnen een brede reeks plasmacholesterolconcentraties is er een krachtige en gegradeerde positieve associatie tussen totaal en LDL-C en het risico op hart- en vaatziekten (Neaton, 1992). Die associatie geldt voor zowel mannen als vrouwen en zowel voor personen met- als zonder hart- en vaatziekten.

Het bewijs dat vermindering van plasma LDL-C het risico op hart- en vaatziekten vermindert is ondubbelzinnig; de resultaten van epidemiologische onderzoeken en onderzoeken naar statines, ezetimib of PCSK9antilichamen met klinische eindpunten bevestigen dat verlaging van LDL-C een belangrijk doel is bij de preventie van (recidief) hart- en vaatziekten (Reiner, 2011).

Meta-analyses van meerdere onderzoeken naar statines tonen aan dat er een dosis-afhankelijke relatieve vermindering van hart- en vaatziekten bestaat bij verlaging van LDL-C. Elke vermindering van LDL-C met 1,0 mmol/l is geassocieerd met een corresponderende 20 tot 25% reductie in mortaliteit ten gevolge van hart- en vaatziekten en niet-fatale MI (Mihaylova, 2012).

LDL-C kan rechtstreeks worden gemeten, maar in de meeste onderzoeken en in veel laboratoria wordt LDL-C berekend aan de hand van de Friedewald-formule (Friedewald, 1972):

In mmol/l: LDL-C = totaalcholesterol − HDL-C − (0,45 × triglyceriden)
Veel laboratoria hanteren een triglyceridengrens van 4,5 mmol/l tot waar het LDL-C automatisch wordt berekend, maar LDL-C kan met de Friedewald formule betrouwbaar worden uitgerekend tot een triglyceriden concentratievan 8 mmol/l (Demacker, 1996).

Zeer hoge plasmaconcentraties LDL-C (>95ste percentiel in geslacht/leeftijdscategorie) in combinatie met een familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten en/of verhoogd cholesterol, en/of klinische kenmerken (peesxanthomen of arcus lipoides bij een leeftijd jonger dan 40 jaar) kunnen verder genetische evaluatie naar Familiaire Hypercholesterolemie rechtvaardigen (zie module Diagnostiek van dyslipidemieën uit de richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn).
Steeds meer laboratoria berekenen en rapporteren automatisch non-HDL-C (= totaalcholesterol – HDL-C) net zoals LDL-C (berekend met Friedewald-formule). Veel clinici zijn vertrouwd met LDL-C-streefwaarden. Waar in deze module LDL-C-streefwaarden staan, kan ook non-HDL-C worden gelezen. In grote populaties komt gemiddeld een LDL-C 1,8 mmol/l overeen met non-HDL-C 2,6 mmol/l, en LDL-C 2,6 mmol/l komt gemiddeld overeen met non-HDL-C 3,4 mmol/l (zie ook de module ‘Non-HDL-cholesterol’).

Conclusies
Hart- en vaatziekten
Redelijk

GRADE

Het risico op hart- en vaatziekten bij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is waarschijnlijk lager dan bij een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten.


Bronnen (A-Z; IDEAL; PROVE-IT; TNT; IMPROVE-IT; FOURIER; SPIRE-1/2)

Mortaliteit
Laag

GRADE

Het risico om te overlijden ten gevolge van hart- en vaatziekten bij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is mogelijk gelijk aan het risico bij een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten gedurende de looptijd van de trials (mediane follow-up van 10 maanden tot 6 jaar).


Bronnen (A-Z; IDEAL; TNT; IMPROVE-IT; FOURIER; SPIRE-1/2)

Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling
Laag

GRADE

Het risico op een bijwerking gedurende de looptijd van de trials (mediane follow-up van 10 maanden tot 6 jaar) is mogelijk hoger bij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie dan bij een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten.


Bronnen (A-Z; IDEAL; PROVE-IT; TNT; IMPROVE-IT; FOURIER; SPIRE-1/2)

Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Chan (2011) ondernam een meta-analyse naar het effect van intensieve lipidenverlaging door statines op harten vaatziekten bij patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. RCT’s met ten minste een jaar follow-up kwamen in aanmerking als het intensief verlagen van lipiden werd onderzocht en de LDL-Cstreefwaarde in de buurt van 2,1 mmol/L lag. De auteurs doorzochten de databases Medline en Embase tot april 2009.
Nuβbaumer (2016) ondernam een systematische review naar de effectiviteit en veiligheid van ezetimib toegevoegd aan statine op het voorkomen van hart- en vaatziekten bij patiënten met hyperlipidemie en atherosclerose en/of diabetes mellitus. Medline, EMBASE en de Cochrane Library werden tot juli 2015 doorzocht voor relevante artikelen. In totaal kwamen negen gerandomiseerde gecontroleerde trials in aanmerking. Alle RCT’s vergeleken ezetimib (10 milligram) in combinatie met een statine met alleen een statine.


Schmidt (2017) kwantificeerde de korte en langetermijneffecten van PCSK9-antilichamen op lipidenmarkers en de incidentie van hart- en vaatziekten. De auteurs doorzochten tot mei 2016 CENTRAL, Medline, Embase en Web of Science. Lopende studies werden tijdens de selectie geïdentificeerd, waarvan drie in maart 2017 gepubliceerd waren. Deze studies zijn aan de review toegevoegd. Alleen gerandomiseerde, gecontroleerde trials met een follow-up tijd van ten minste 24 weken kwamen in aanmerking. In totaal werden 20 studies geïncludeerd en beschreven. Van deze 20 studies bleken vijf studies alleen gepubliceerd te zijn als een congresabstract. Deze vijf studies zijn verder buiten beschouwing gelaten.


Personen zonder hart- en vaatziekten ≤70 jaar
Verlaging van LDL-C bij personen zonder hart- en vaatziekten jonger dan 70 jaar is effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen. Er zijn geen trials gedaan bij personen zonder hart- en vaatziekten die een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie vergeleek met een minder intensieve behandeling, met als primaire uitkomst hart- en vaatziekten.


Patiënten met hart- en vaatziekten ≤70 jaar
In totaal evalueerden zeven trials het effect van een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie met een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten en als primaire uitkomst hart- en vaatziekten hadden. Het ging om de volgende studies: A tot Z-trial, IDEAL-trial, PROVE-IT-trial, TNT-trial, IMPROVE-IT-trial, FOURIER-trial en SPIRE-1/2-trial. In tabel 1 wordt een overzicht weergegeven van baseline en bereikte LDL-C-waarden.


Tabel 1 Overzicht van de LDL-verandering per trial
Trial Interventie (I) /controle (C) N

patienten

Initieel LDL-C

(mmol/l)

Gemiddelde LDL-C tijdens behandeling (mmol/l)
A-Z I: Simvastatine 40 mg, 1m/ 80

mg

2265 2,90

(mediaan)

1,71

(mediaan)

C: placebo, 4m/ simvastatine

20 mg

2232 2,87

(mediaan)

2,10

(mediaan)

PROVE-IT I: Atorvastatine 80 mg 2099 2,74 (mediaan) 1,60
C: Pravastatine 40 mg 2063 2,74 (mediaan) 2,46
IDEAL I: Atorvastatine 80 mg 4439 3,14 2,07
C: Simvastatine 20 mg 4449 3,14 2,58
TNT I: Atorvastatine 80 mg 4995 2,51 1,99
C: Atorvastatine 10 mg 5006 2,53 2,61
IMPROVE-

IT

I: Simvastatine 40 mg + ezetimib 10 mg 9067 2,4 1,4
C: Simvastatine 40 mg + placebo 9077 2,4 1,8
FOURIER I: Evolocumab (background therapy: statin) 13784 2,4

(mediaan)

0,8
C: Placebo (background therapy: statin) 13780 2,4

(mediaan)

2,3
SPIRE-1 I: Bococizumab (background therapy: statin) 8408 2,4 1,5
C: Placebo (background therapy: statin) 8409 2,4 2,4
SPIRE-2 I: Bococizumab (background therapy: statin) 5312 3,5 2,3
C: Placebo (background therapy: statin) 5309 3,4 3,7
Resultaten
1. Hart- en vaatziekten
De resultaten van het risico op hart- en vaatziekten bij een intensieve behandeling versus een minder intensieve behandeling staan in figuur 1 weergegeven. Gepoold is het risico op een event gedurende follow-up 13% lager bij een intensieve behandeling vergeleken met een minder intensieve behandeling (HR 0,87 95%BI: 0,83 tot 0,92). De follow-up duur per trial is gemiddeld genomen 3 jaar. In deze 3 jaar wordt een absolute risicoreductie van 1,4% bereikt. Een lineair verband aannemend is deze risicoreductie over 10 jaar ongeveer 4,2%. De bijbehorende NNT is 24. Dit effect is klinisch relevant volgens de MID van 2% over 10 jaar.


Figuur 1 Meta-analyse van trials met patiënten met hart- en vaatziekten en het risico op hart- en vaatziekten

File:Afbeelding16.png


2. Mortaliteit hart- en vaatziekten
Op een trial na rapporteerden de trials gegevens over mortaliteit van hart- en vaatziekten die een meta-analyse mogelijk maakte. In figuur 2 is te zien dat het risico om te overlijden gedurende follow-up bij een intensieve behandeling gelijk is aan een minder intensieve behandeling (HR 0,95 95%BI: 0,85 tot 1,05).


Figuur 2 Meta-analyse van trials met patiënten met hart- en vaatziekten en het risico om te overlijden aan hart- en vaatziekten

File:Afbeelding17.png


3. Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling
Alle zeven trials hebben gegevens gerapporteerd over bijwerkingen die resulteerden in het stoppen met behandeling. De trial specifieke resultaten als ook het gepoolde resultaat is in figuur 3 weergegeven. De odds ratio voor bijwerkingen resulterend in het stoppen van behandeling was 1,29 (95%BI: 1,03 tot 1,61). Aangezien deze uitkomst niet frequent voorkwam, kan de odds ratio als een risk ratio worden geïnterpreteerd. Met andere woorden, het risico op een bijwerking resulterend in het stoppen van behandeling was 29% hoger bij een intensieve behandeling dan bij een minder intensieve behandeling (OR 1,29 95%BI: 1,03 tot 1,61) waarbij moet worden aangetekend dat het absolute verschil in stoppen met medicatie vanwege bijwerking tussen de intensieve en minder intensieve behandeling betrekkelijk laag was. Tevens moet worden aangetekend dat voor deze analyse trials met intensieve statine behandeling of toevoegen van ezetimib of PCSK9-antilichamen zijn gepoold. Bijwerkingen in de SPIRE1/2 trials hebben ertoe geleid dat bococizumab niet verder wordt ontwikkeld en niet klinisch beschikbaar komt. De gepoolde schatting van bijwerkingen die resulteerden in stoppen van de behandeling zonder het resultaat uit de SPIRE-1/2-trial was OR 1,26 95%BI 0,97 tot 1,63.


Figuur 3 Meta-analyse van trials met patiënten met hart- en vaatziekten en het risico op bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling

File:Afbeelding18.png


Bewijskracht van de literatuur
Hart- en vaatziekten:

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met een niveau verlaagd vanwege indirectheid (geen trials beschikbaar waar specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar worden vergeleken).


Mortaliteit:

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met twee niveaus verlaagd gezien imprecisie (betrouwbaarheidsinterval overschrijdt de grenzen van klinisch relevant verschil) en indirectheid (geen trials beschikbaar waar specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar worden vergeleken).


Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling:

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen 2 is met twee niveaus verlaagd gezien heterogeniteit (I hoger dan 90% en verschil in effectschattingen (drie trials suggereren geen verschil in het risico en vier suggereren een verhoogd risico op een bijwerking)) en indirectheid (geen trials beschikbaar waar specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar worden vergeleken).


Patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten:

Verlaging van LDL-C bij patiënten met diabetes mellitus is effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen (Kearney, 2008). Er zijn geen trials gedaan bij patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten waarbij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is vergeleken met een minder intensieve behandeling, met hart- en vaatziekten als primaire uitkomst.
Patiënten met chronische nierschade:

Verlaging van LDL-C bij patiënten met chronische nierschade zonder nierfunctievervangende therapie, is waarschijnlijk effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen (Baigent, 2010). Er zijn geen trials gedaan bij patiënten met chronische nierschade waarbij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is vergeleken met een minder intensieve behandeling, met als primaire uitkomst hart- en vaatziekten.


Patiënten met of zonder hart- en vaatziekten >70 jaar:

De literatuur bij patiënten boven de 70 jaar met en zonder hart- en vaatziekten is apart beschreven in de module Dyslipidemie bij ouderen bij CVRM.


Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Welke streefwaarde van LDL-C dient te worden gehanteerd bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op het hart- en vaatziekten?


P: patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten;
I: behandeling onder streefwaarde 1 van LDL-C;
C: behandeling onder streefwaarde 2 van LDL-C;
O: morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten, bijwerkingen.


Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte het risico op hart- en vaatziekten en bijwerkingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en mortaliteit van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.


Morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten: De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Deze definities komen overigens erg vaak overeen.


Klinische relevantie
De werkgroep definieerde een minimale absolute risicoreductie >2% over 10 jaar als een klinisch relevant verschil. De corresponderende NNT is 50. Een hart- en vaatziekte-event wordt voorkomen wanneer 50 personen behandeld worden voor 10 jaar. De absolute risicoreductie moet tegen mogelijke nadelen van dagelijks medicatie gebruik, kans op bijwerkingen en eventueel kosten worden afgewogen. Hierdoor kan een hogere of een lagere absolute risicoreductie relevant zijn.


Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 26 juni 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad
Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 828 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
File:Afbeelding19.pngSystematische review van RCT’s met de vergelijking tussen verschillende streefwaarden voor LDL-C met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen.


Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 29 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad
Verantwoording) en geen studies definitief geselecteerd. Er zijn geen gerandomiseerde studies gedaan waar specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar zijn vergeleken.


Echter, er is wel literatuur beschikbaar over het effect van intensieve lipiden-verlaging (zoals hoge dosis atorvastatine (40 of 80 mg) of rosuvastatine (20 of 40 mg) of combinatie van gemiddelde dosis statine en ezetimib of PCSK9-antilichaam) met minder intensieve lipidenverlagende medicatie op morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten. Ondanks dat dit niet voldoet aan de opgestelde PICO, kunnen de resultaten van deze studies wel een deel van de vraag beantwoorden.


Drie systematische reviews konden een deel van de vraag beantwoorden:
Chan (2011) beschreef de resultaten van een systematische review naar een intensieve behandeling met een hoge dosis statine vergeleken met een normale dosis statine.
Nuβbaumer (2016) ondernam een systematische zoekactie naar trials die ezetimib in combinatie met statine vergeleken met alleen statine.
Schmidt (2017) beschreef een systematische review van studies die een behandeling met PCSK9antilichamen vergeleken met placebo bovenop reguliere behandeling (statine met of zonder ezetimib).
De resultaten van de geïncludeerde trials zullen per trial beschreven worden. Een additioneel criterium is dat de trials als primaire uitkomst hart- en vaatziekten benoemd moeten hebben.


Voor de uitwerking van de resultaten wordt er geen onderscheid gemaakt in het type lipidenverlagende medicatie; in de samenvatting literatuur zal alleen over lipidenverlagende medicatie worden gesproken. Metaanalyses laten zien dat de risicoreductie op hart- en vaatziekten recht evenredig is met de daling in LDL-C. Hoe deze LDL-C-daling bereikt wordt, blijkt niet veel uit te maken.
De resultaten zijn per subgroep beschreven. Het gaat om de volgende subgroepen:
File:Afbeelding20.pngpersonen zonder hart- en vaatziekten ≤70 jaar;
patiënten met hart- en vaatziekten ≤70 jaar; patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten; personen met chronische nierschade.
De literatuur bij patiënten boven de 70 jaar met en zonder hart- en vaatziekten is apart beschreven in de submodule Dyslipidemie bij ouderen bij CVRM.
Verantwoording
Laatst beoordeeld : 06-03-2019
Laatst geautoriseerd : 06-03-2019
Voor de volledige verantwoording, evidence tabellen en eventuele aanverwante producten raadpleegt u de Richtlijnendatabase.
Referenties
Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:16701681.
Chan DK, O'Rourke F, Shen Q, et al. Meta-analysis of the cardiovascular benefits of intensive lipid lowering with statins. Acta Neurol Scand. 2011;124(3):188-95. doi: 10.1111/j.1600-0404.2010.01450.x. Epub 2010 Oct 27. PubMed PMID: 20979581.
Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J. 2011;32:13451361.​ Demacker PN, Toenhake-Dijkstra H, de Rijke YB, Stalenhoef AF, Stuyt PM, Willems HL. On the presumed inaccuracy of the Friedewald formula in hypertriglyceridemic plasma: a role for imprecise analysis? Clin Chem. 1996 Sep;42(9):1491-4.PubMed PMID: 8787712.
Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499502.
Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet.
2017;390(10106):1962-1971. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290-0. Epub 2017 Aug 28. PubMed PMID: 28859947. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371(9607):117-25. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60104-X. PubMed PMID: 18191683.
Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581590.
Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch Intern Med. 1992;152:14901500.​ Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31:28442853.
Nußbaumer B, Glechner A, Kaminski-Hartenthaler A, et al. Ezetimibe-Statin Combination Therapy. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(26):445-53. doi: 10.3238/arztebl.2016.0445. PubMed PMID: 27412989; PubMed Central PMCID: PMC4946327.


Preis SR, Hwang SJ, Coady S, et al. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study, 1950 to 2005. Circulation 2009;119:17281735.

Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32:17691818.
Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007;115:450458.
Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4:CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub2. Review. PubMed PMID: 28453187.
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380:572580.


Uitgangsvraag: juiste interpretatie diagnostiek

”Wat zijn de (pre-/post) analytische valkuilen bij lipidendiagnostiek?”

“Hoe vergelijkbaar zijn de LDL resultaten van verschillende laboratoria?” (standaardisatie directe meting, Friedewald, …)

“nuchtere glucose?”

“nierfunctie, micro-albuminurie”

Verwijzing naar betreffende pagina's handboek medische laboratoriumonderzoek

Handreikingen werkgroepen voor interpretatie laboratorium diagnostiek


Nuchter bloedprikken